為了搞清楚這些問(wèn)題，至少必須先用實(shí)驗(yàn)確定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。科學(xué)家將蛋白質(zhì)培育成晶體，用X射線轟擊它們，并測(cè)量射線的彎曲，這就是X射線晶體學(xué)。20世紀(jì)60年代，生物學(xué)家馬克斯·佩魯茨和約翰·肯德魯用這種方法確定了血紅蛋白和肌紅蛋白的3D結(jié)構(gòu)，又一項(xiàng)獲得諾貝爾獎(jiǎng)的工作產(chǎn)生了。

隨著更多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們?cè)?971年建立了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的免費(fèi)檔案庫(kù)——蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)銀行。最初，只包含了七種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。近50年后，谷歌DeepMind使用它來(lái)訓(xùn)練AlphaFold時(shí)，已經(jīng)包含了超過(guò)140000種。

因?yàn)榉椒ǖ姆爆?，為蛋白質(zhì)銀行添磚加瓦的過(guò)程，曾經(jīng)是非常艱難痛苦的?？茖W(xué)家們先要?jiǎng)?chuàng)建蛋白質(zhì)電子密度圖，在電子聚集的區(qū)域可能包含一個(gè)原子。將電子密度圖打印到塑料片上，一個(gè)個(gè)堆疊起來(lái)，就創(chuàng)建了蛋白質(zhì)地理的“等高線圖”。然后，科學(xué)家們要將地圖轉(zhuǎn)換為物理模型，將塑料地圖放入理查茲盒中，這個(gè)設(shè)備以發(fā)明者牛津大學(xué)生物物理學(xué)家理查茲的名字命名，在理查茲盒內(nèi)，一定角度的鏡子將地圖反射到工作區(qū)，使科學(xué)家能準(zhǔn)確看到每個(gè)原子的相對(duì)位置。然后，科學(xué)家們就用球和棍子物理構(gòu)建他們的模型。

為了研究并模擬磷酸化酶，科學(xué)家不得不爬上梯子進(jìn)入一個(gè)特別建造的、有兩層樓高的理查茲盒中。這種蛋白質(zhì)擁有842個(gè)氨基酸，是當(dāng)時(shí)人們研究過(guò)的最大的蛋白質(zhì)。由于進(jìn)展的煎熬和緩慢，蛋白質(zhì)銀行成立的20年后，有信心確定而被提交的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也不過(guò)七百多種。

實(shí)驗(yàn)主義與計(jì)算主義

主張計(jì)算方法的科學(xué)家，已經(jīng)厭倦了實(shí)驗(yàn)派的做法，他們希望另辟蹊徑。

正如安芬森的教條，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)應(yīng)該能從其氨基酸序列中預(yù)測(cè)出來(lái)。計(jì)算生物學(xué)家編寫計(jì)算機(jī)算法，希望可以給程序輸入一串氨基酸，生成正確的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。對(duì)計(jì)算方法來(lái)說(shuō)，蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問(wèn)題，可以看成這樣一個(gè)問(wèn)題，輸入是一個(gè)字符串，輸出是每個(gè)字符（殘基）對(duì)應(yīng)的三個(gè)扭轉(zhuǎn)角?、ψ和ω，看起來(lái)簡(jiǎn)潔漂亮。注意，這看起來(lái)和AI處理的一些經(jīng)典問(wèn)題，如序列標(biāo)注、機(jī)器翻譯等問(wèn)題很像。

計(jì)算派的做法是在虛擬世界構(gòu)建自己的模型，設(shè)計(jì)自己的算法，比如假定原子以某種方式粘在一起，蛋白質(zhì)總是這樣向右或向左折疊，但這些模型逐漸遠(yuǎn)離現(xiàn)實(shí)。

實(shí)驗(yàn)主義者工作精確但速度慢；計(jì)算主義者工作迅速，但與生物物理現(xiàn)實(shí)脫節(jié)，常常出錯(cuò)。兩種方法的優(yōu)點(diǎn)，必須結(jié)合起來(lái)。實(shí)驗(yàn)派和計(jì)算派的科學(xué)家，必須牽手合作。

物理學(xué)家普朗克有過(guò)一句名言：“一個(gè)新的科學(xué)真理的成功，并不是因?yàn)樗鞣四切┓磳?duì)者并使他們頓悟，它的成功是因?yàn)樗哪切┓磳?duì)者最終逝去，而心向新理論的新生代最終成長(zhǎng)起來(lái)?！?

普朗克說(shuō)的應(yīng)該是科學(xué)理論，是有哲學(xué)高度的理論解釋?；蛟S正因?yàn)槔碚撨€難以建立，在蛋白質(zhì)生物學(xué)的發(fā)展歷程中，我們看到的并不是這樣殘酷的規(guī)律，而是反對(duì)派之間的合作共進(jìn)。在20世紀(jì)90年代，科學(xué)家們組成了社區(qū)，實(shí)驗(yàn)主義者提供最新的蛋白質(zhì)氨基酸序列清單，計(jì)算主義者則盡其所能，用他們想要的任何方法來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。一個(gè)獨(dú)立的科學(xué)家小組，通過(guò)將計(jì)算派的模型與實(shí)驗(yàn)確認(rèn)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，來(lái)評(píng)估模型。

這個(gè)名為CASP的社區(qū)，成了解決蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題各種計(jì)算方法的試驗(yàn)場(chǎng)，最后實(shí)際上已經(jīng)變成了一場(chǎng)競(jìng)賽。在美國(guó)加州的一座老教堂里，計(jì)算主義者可以在會(huì)議中談?wù)撍麄兊姆椒?，組織者鼓勵(lì)與會(huì)者，如果不喜歡他們聽(tīng)到的內(nèi)容就在木地板上跺腳。據(jù)一位生物學(xué)家回憶：“一開(kāi)始，有很多跺腳，幾乎就像打鼓一樣?！?

一些方法的表現(xiàn)比預(yù)期好，比如“同源建?！?，比較已知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)來(lái)推斷未知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。其他的則完全沒(méi)有用。在1998年的比賽中，大衛(wèi)·貝克用他的算法羅塞塔（Rosetta）大放異彩，羅塞塔算法模擬了氨基酸分子間原子的相互作用，以預(yù)測(cè)它們將如何折疊。盡管還不夠準(zhǔn)確，無(wú)法實(shí)用，但人們看到了計(jì)算預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的曙光。

2008年，貝克創(chuàng)建了一個(gè)名為Foldit的免費(fèi)在線電腦游戲，也就是本文開(kāi)頭所說(shuō)的那個(gè)游戲。在當(dāng)時(shí)，人類玩家模擬蛋白質(zhì)超過(guò)了羅塞塔，但人類的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)不會(huì)持續(xù)太久。

如果兩個(gè)氨基酸一起突變，它們可能有某種聯(lián)系，可能在空間上很接近，這一概念被稱為共同進(jìn)化。在清除了統(tǒng)計(jì)方法引入的錯(cuò)誤后，科學(xué)家提高了對(duì)哪些氨基酸共同進(jìn)化的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，基于此，羅塞塔算法能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這可能是深度學(xué)習(xí)之前推動(dòng)該領(lǐng)域進(jìn)步的最大里程碑之一。但共同進(jìn)化需要大量相似的蛋白質(zhì)進(jìn)行比較，而實(shí)驗(yàn)主義者解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的速度不足以滿足計(jì)算主義者的需求。

新玩家上場(chǎng)

2016年，谷歌DeepMind的人工智能團(tuán)隊(duì)以深度學(xué)習(xí)算法在圍棋中擊敗了人類冠軍，轟動(dòng)了世界。

深度學(xué)習(xí)本身就是計(jì)算機(jī)科學(xué)受到生物學(xué)啟發(fā)的范例。在大腦皮層中，分子信息被發(fā)送到神經(jīng)元相互連接的網(wǎng)絡(luò)中。神經(jīng)元有叫作突觸的小臂，它們抓住鄰近神經(jīng)元發(fā)出的分子，這些分子告訴接收神經(jīng)元要么發(fā)射并傳播信號(hào)，要么不發(fā)射。

將電子位連接起來(lái)創(chuàng)建“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”的想法，早在20世紀(jì)50年代就已經(jīng)在計(jì)算機(jī)科學(xué)中產(chǎn)生。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的每個(gè)單元是一個(gè)節(jié)點(diǎn)，可以比作神經(jīng)元：一個(gè)神經(jīng)元從其他神經(jīng)元接收信息，然后計(jì)算是否向接下來(lái)的神經(jīng)元發(fā)射。在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，信息在多層神經(jīng)元中傳播，以產(chǎn)生特定的結(jié)果，比如圖像識(shí)別。神經(jīng)元層數(shù)越多，可以執(zhí)行的計(jì)算就越復(fù)雜。

這一靈感正是來(lái)自大腦。神經(jīng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，我們的大腦會(huì)通過(guò)逐步抽象的方式來(lái)分析眼睛所看到的事物。在AI應(yīng)用中，輸入數(shù)據(jù)的傳感器可以是鏡頭、麥克風(fēng)或者其他測(cè)量?jī)x器。而我們?nèi)祟愌劬χ械膫鞲衅饔直环Q為視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞，它們會(huì)探測(cè)那些令其進(jìn)入激發(fā)狀態(tài)的光線，得到光線的亮度和顏色。這相當(dāng)于計(jì)算機(jī)圖像中每一個(gè)像素的亮度和顏色。人類的第二層神經(jīng)元會(huì)連接著眼睛的視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞，一般會(huì)衡量相鄰像素之間的相關(guān)度，根據(jù)上一層神經(jīng)元的激活情況來(lái)計(jì)算。下一層神經(jīng)元可以在眼睛看到的圖像中找出明顯的線條，再下一層，會(huì)將線條結(jié)合起來(lái)，得知圖像中的基本對(duì)象，比如綿羊的耳朵。再之后的層次，繼而將這些基本對(duì)象結(jié)合起來(lái)，確定更深層次的結(jié)構(gòu)，比如圖像中是否存在綿羊。

2010年代初，計(jì)算機(jī)科學(xué)家已經(jīng)能更好構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，允許更多層的可靠訓(xùn)練。網(wǎng)絡(luò)深度從之前的兩三層，躍升到數(shù)千層。為了區(qū)分過(guò)去淺層的做法，人們開(kāi)始用“深度學(xué)習(xí)”這個(gè)更時(shí)髦的名字來(lái)稱呼。深度學(xué)習(xí)改變了人工智能，算法不僅在圖像和聲音的識(shí)別上表現(xiàn)出色，在圍棋這樣的游戲中也能擊敗人類。近年來(lái)，基于深度學(xué)習(xí)的自然語(yǔ)言處理模型GPT，則在文本生成上又一次震撼了世界。

這里多說(shuō)幾句題外話，當(dāng)前的人工智能革命，還與一種概率論思想——貝葉斯方法（Bayesian methods）有關(guān)。貝葉斯方法的核心思想是根據(jù)觀測(cè)數(shù)據(jù)更新先驗(yàn)概率，得到后驗(yàn)概率分布。貝葉斯方法將不確定性視為概率分布，能夠量化模型的不確定性。在深度學(xué)習(xí)中，許多問(wèn)題涉及到對(duì)不確定性的建模，例如參數(shù)估計(jì)、預(yù)測(cè)的置信度等。用貝葉斯方法，能夠更加靈活地處理這些問(wèn)題。

一些科學(xué)家甚至相信，我們的大腦就是一個(gè)能對(duì)貝葉斯公式進(jìn)行各種各樣近似計(jì)算的計(jì)算器，也就是貝葉斯大腦，貝葉斯公式很可能在人類認(rèn)知中處于核心位置。貝葉斯主義者的信念也深刻影響了當(dāng)前人工智能的發(fā)展?？傊吧飳W(xué)太重要了，不能只留給生物學(xué)家”，為了努力理解不同的蛋白質(zhì)如何折疊，人們不僅要研究生物，還要研究數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)……

百圖生科首席AI科學(xué)家宋樂(lè)在談到其大模型時(shí)就說(shuō)過(guò)：“不單單需要AI人才，也有工程人才的參與，此外還需要一些很了解生物知識(shí)、對(duì)生物數(shù)據(jù)分析很有經(jīng)驗(yàn)的人才。這種團(tuán)隊(duì)的內(nèi)部合作不容易，但如果成功也會(huì)收效頗豐?！?

隨著谷歌DeepMind進(jìn)入蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域，受生物學(xué)啟發(fā)的深度學(xué)習(xí)，現(xiàn)在要來(lái)解決生物學(xué)中的難題了。

AlphaFold的小小震撼

DeepMind的這個(gè)項(xiàng)目稱為AlphaFold，來(lái)自統(tǒng)計(jì)學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算化學(xué)、軟件工程等領(lǐng)域的專家，在DeepMind共同研究蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題。在學(xué)術(shù)界，專家們通常相互隔離，各自獨(dú)立進(jìn)行項(xiàng)目，很少有這樣的合作，更沒(méi)有谷歌龐大的財(cái)務(wù)和計(jì)算資源支持。2017年，蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)銀行已經(jīng)擁有超過(guò)140000種結(jié)構(gòu)，DeepMind團(tuán)隊(duì)用這些數(shù)據(jù)訓(xùn)練他們的算法。

其領(lǐng)導(dǎo)者約翰·賈姆珀（John Jumper）正是在物理、化學(xué)、生物學(xué)和計(jì)算機(jī)方面有著多樣化的背景。賈姆珀從小自學(xué)了編程，本科學(xué)習(xí)數(shù)學(xué)和物理，先攻讀凝聚態(tài)物理學(xué)博士，后來(lái)退學(xué)在紐約的一家公司用超級(jí)計(jì)算機(jī)從事蛋白質(zhì)的模擬，通過(guò)理解蛋白質(zhì)的運(yùn)動(dòng)和變化，希望更好地理解各種疾病，如肺癌的機(jī)制。此后又在芝加哥大學(xué)學(xué)習(xí)理論化學(xué)，完成了博士學(xué)位。

約翰·賈姆珀（John Jumper）

2018年春天，AlphaFold已經(jīng)準(zhǔn)備好參加CASP，人工智能要與真正的蛋白質(zhì)科學(xué)家競(jìng)爭(zhēng)了。CASP組織者最終帶來(lái)的消息是，AlphaFold表現(xiàn)得非常好，在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面，比第二名的團(tuán)隊(duì)好大約2.5倍。但這離解決蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題還很遠(yuǎn)。