10月27日，記者從中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所召開的“腦疾病家犬模型成果研討會(huì)”上獲悉，該所張永清團(tuán)隊(duì)與國內(nèi)外多家科研機(jī)構(gòu)經(jīng)過近八年的協(xié)力攻關(guān)，在國際上首創(chuàng)孤獨(dú)癥家犬模型，并研發(fā)出適配家犬模型的實(shí)時(shí)測(cè)量技術(shù)，為下一步利用家犬模型開展腦疾病基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

圖1為孤獨(dú)癥突變?nèi)畬?duì)社會(huì)與非社會(huì)刺激瞳孔反應(yīng)異常。WT，野生型對(duì)照；Mut，突變體。

該項(xiàng)成果于10月17日在《自然》系列期刊《分子精神病學(xué)》以姊妹篇的形式在線發(fā)表。論文中提到，張永清團(tuán)隊(duì)與北京希諾谷生物科技有限公司等單位，利用CRISPR/Cas9技術(shù)，成功構(gòu)建出Shank3突變?nèi)⒎庇齻鞔?，突變?nèi)畯?fù)現(xiàn)了孤獨(dú)癥患者典型社交回避和緊張焦慮的臨床表現(xiàn)。

圖2為張永清在“腦疾病家犬模型成果研討會(huì)”上分享研究成果

張永清介紹，孤獨(dú)癥譜系障礙簡稱孤獨(dú)癥，是兒童和青少年常見的精神疾病，發(fā)病率約占適齡人口的1%。突觸后致密區(qū)支架蛋白Shank3突變是導(dǎo)致孤獨(dú)癥最常見的突變之一。目前，國際上常用小鼠作為孤獨(dú)癥研究模型。然而，小鼠和人類在大腦結(jié)構(gòu)、功能和行為上存在明顯差異，限制了孤獨(dú)癥小鼠研究成果的臨床轉(zhuǎn)化，凸顯了開發(fā)其他動(dòng)物模型的必要性。

張永清介紹，由于成本高、繁殖慢，靈長類模型的應(yīng)用潛力和規(guī)模受限。近年來我國科學(xué)家在世界上首創(chuàng)了孤獨(dú)癥的非人靈長類模型。家犬是與人類最親近的伴侶動(dòng)物，且繁育快、成本低，作為新型腦疾病研究模型具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。家犬性格溫順，配合度高，便于開展行為學(xué)研究，是研究精神疾病的理想動(dòng)物模型。此外，家犬繁殖周期短，因而可在短時(shí)間內(nèi)繁育足量突變體動(dòng)物。

合作團(tuán)隊(duì)利用基因編輯技術(shù)，充分發(fā)揮家犬豐富多樣的社交行為和高度發(fā)達(dá)的情感認(rèn)知功能等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，以臨床上常見的Shank3基因突變?yōu)榍腥朦c(diǎn)，培育出孤獨(dú)癥家犬模型。研究結(jié)果顯示，Shank3突變?nèi)m然社交動(dòng)機(jī)正常，但發(fā)起社交接觸后表現(xiàn)出明顯的社交退縮行為，并且面對(duì)困難向人類求助的主動(dòng)性也顯著降低。一般來說，尾巴位置與擺動(dòng)能夠?qū)崟r(shí)反映家犬的心理狀態(tài)，而突變?nèi)舶拖麓箠A于兩股之間，擺動(dòng)幅度與頻率大大降低，表明突變?nèi)谏缃粫r(shí)處于焦慮與恐懼狀態(tài)。

中國科學(xué)院院士、暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院院長蘇國輝等專家認(rèn)為，孤獨(dú)癥犬模型的成功構(gòu)建，將促進(jìn)其病理生理機(jī)制的闡明，并為開發(fā)新的藥物和治療措施提供新的實(shí)驗(yàn)體系。