在仿制藥與原研藥的一致性評(píng)價(jià)中，會(huì)通過(guò)生物等效性試驗(yàn)來(lái)證明療效無(wú)異。其中，T/R比值是最關(guān)鍵的指標(biāo)，也就是受試制劑（仿制藥，T）與參比制劑（原研藥，R）的血藥濃度之比。理論上，不同藥品試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)是不同的，如果出現(xiàn)反例，就未免令人疑惑。

近日，一位專(zhuān)業(yè)人士告訴第一財(cái)經(jīng)，北大核心期刊《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》在2021年和2024年分別刊發(fā)了兩款參加國(guó)家藥品集采藥品的生物等效性研究論文（《鹽酸克林霉素膠囊在中國(guó)健康受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性研究》和《富馬酸丙酚替諾福韋片在中國(guó)健康受試者體內(nèi)的生物等效性研究》），兩個(gè)研究的T/R比值及其90%置信區(qū)間數(shù)據(jù)完全一致。這到底是研究者數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)失誤還是論文撰寫(xiě)錯(cuò)誤？

刊發(fā)在《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》2021(01)上的《鹽》文，是用以評(píng)價(jià)華中藥業(yè)股份有限公司的鹽酸克林霉素膠囊在中國(guó)健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征,并評(píng)價(jià)兩種制劑的生物等效性。結(jié)果顯示，單劑量空腹給藥受試藥物和參比藥物克林霉素的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析，其90%置信區(qū)間空腹?fàn)顟B(tài)下分別為94.75%~111.37%,198.81%~111.74%,98.34%~111.66%;餐后狀態(tài)下分別為84.81%~104.19%、94.33%~112.92%,93.99%~113.64%。結(jié)論為，空腹和餐后狀態(tài)下,兩種鹽酸克林霉素膠囊的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相近,具有生物等效性。

刊發(fā)在《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》2024(14)上的《富》文，是用以評(píng)價(jià)華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司的富馬酸丙酚替諾福韋片在中國(guó)健康受試者體內(nèi)的生物等效性。其研究結(jié)果顯示：受試制劑/參比制劑Cmax、AUC0 － t和 AUC0 － ∞ 幾何均值比值( 90% CI) 分別 為 94. 00% ( 84. 81% ～ 104.19% ) 、103. 21%( 94. 33% ～ 112. 92% ) 和 103. 35% ( 93. 99% ～113. 64% )，均在 80. 00% ～ 125. 00% 內(nèi)。結(jié)果表明，兩種制劑在空腹和餐后條件下單次口服給藥均具有生物等效性。

（CDE更新后數(shù)據(jù)）

（論文截圖）

鹽酸克林霉素膠囊為抗生素類(lèi)藥品，適用于由鏈球菌屬、葡萄球菌屬及厭氧菌等敏感菌株所致的感染。而富馬酸丙酚替諾福片主要用于治療慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化。

“一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵是仿制藥與參比制劑（一般是對(duì)應(yīng)的原研藥）的T/R比值，我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局和美國(guó)FDA的規(guī)定是T/R比值的90%置信區(qū)間在80%~125%之間則視為具有生物等效性。也就是說(shuō)，一個(gè)生物等效性試驗(yàn)的最關(guān)鍵數(shù)據(jù)就是T/R比值及其90%置信區(qū)間。不同試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)不同，理應(yīng)得到的比值和置信區(qū)間也不同。不知為何，這兩個(gè)不同藥物的不同試驗(yàn)，雖然原始數(shù)據(jù)不同，得到的關(guān)鍵比值和區(qū)間卻是一樣的?！卑l(fā)現(xiàn)論文中數(shù)據(jù)有問(wèn)題的一位專(zhuān)業(yè)人士表示。

而鹽酸克林霉素的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，與之前國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）公示的數(shù)據(jù)也一致。富馬酸丙酚替諾福片的公示數(shù)據(jù)，目前官網(wǎng)尚無(wú)法查詢(xún)到。不過(guò)，根據(jù)華潤(rùn)三九公司官網(wǎng)信息，其產(chǎn)品“富馬酸丙酚替諾福韋”（TAF）片獲批上市并中選國(guó)家集采，該品種注冊(cè)分類(lèi)為化藥4類(lèi)（仿制藥，視同通過(guò)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)）。根據(jù)藥監(jiān)局境內(nèi)生產(chǎn)藥品查詢(xún)結(jié)果，華潤(rùn)三九只有這一款富馬酸丙酚替諾福韋片。從國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)平臺(tái)查詢(xún)，華潤(rùn)三九也只有這一款富馬酸丙酚替諾福韋片進(jìn)行生物等效性測(cè)試（CTR20200796、CTR20200797），該試驗(yàn)的申請(qǐng)人為華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司崔曉彤，亦是上述論文作者之一。

另外一位參與仿制藥一致性評(píng)價(jià)的藥學(xué)專(zhuān)家告訴記者，90%置信區(qū)間的計(jì)算值是用數(shù)據(jù)的均值（受藥物的PK行為影響）和標(biāo)準(zhǔn)差（受個(gè)體內(nèi)變異影響）計(jì)算的，也就是說(shuō)如果想要兩組數(shù)據(jù)的90%置信區(qū)間完全相同，就需要兩組數(shù)據(jù)的均值和標(biāo)準(zhǔn)差是完全相同的。

“這種情況在藥物種類(lèi)不同時(shí)是基本不會(huì)出現(xiàn)的。因?yàn)楦获R酸丙酚替諾福韋片和鹽酸克拉霉素膠囊的PK及CV相差甚遠(yuǎn)。而且即使是藥物種類(lèi)相同，這種情況也極難出現(xiàn)。原因是兩次試驗(yàn)的人群是不同的，他們的生理狀態(tài)會(huì)有差異或波動(dòng)。在我們既往一千余個(gè)品種的試驗(yàn)中，即使是同一藥物重復(fù)試驗(yàn)兩次，這種情況都從未發(fā)生過(guò)。這里展示的兩篇文章空腹、餐后共產(chǎn)生6個(gè)PK參數(shù)的90%置信區(qū)間，6組數(shù)據(jù)都完全一致，這種幾率是極小的。”上述藥學(xué)專(zhuān)家表示。

“兩篇論文出現(xiàn)數(shù)據(jù)雷同，有兩個(gè)環(huán)節(jié)可能導(dǎo)致，一個(gè)是論文審核不仔細(xì)，另一個(gè)是論文作者寫(xiě)作過(guò)程不夠嚴(yán)謹(jǐn)。從研究者角度，很難出現(xiàn)相同的數(shù)據(jù)，因?yàn)檠芯空咚占降氖茉囌哐簶颖緮?shù)據(jù)，需要輸入一個(gè)軟件，通過(guò)一個(gè)計(jì)算公式進(jìn)行計(jì)算。兩種不同的藥物，不太可能出現(xiàn)相同的計(jì)算結(jié)果。所以，一個(gè)可能的原因是，作者在先發(fā)表的文章上進(jìn)行了修改，但這組數(shù)據(jù)沒(méi)有被修改過(guò)來(lái)?！鄙鲜鏊帉W(xué)專(zhuān)家表示。

該專(zhuān)家還指出《鹽》文摘要中出現(xiàn)的另一處錯(cuò)誤，其90%置信區(qū)間數(shù)據(jù)“198.81%~111.74%”，“198.81%一看就是錯(cuò)誤的，可能是98.81%?！?

值得注意的是，這兩款藥品的臨床試驗(yàn)均由遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院和藥物研發(fā)第三方機(jī)構(gòu)安徽萬(wàn)邦負(fù)責(zé)。兩個(gè)試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人均為王文萍、李曉斌。

相關(guān)業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，科學(xué)來(lái)不得半點(diǎn)虛假，無(wú)論是研究者還是登載研究論文的專(zhuān)業(yè)出版物。事關(guān)生命健康的藥品研究數(shù)據(jù)，更不容半點(diǎn)含糊。此事真相究竟如何，尚待相關(guān)部門(mén)核查處理。

（作者：馬曉華）