?2022年12月5日，北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司發(fā)布公告稱，近日，該公司與廈門大學(xué)、香港大學(xué)合作研發(fā)的鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗獲批緊急使用。

?香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院微生物系的一位科學(xué)家向澎湃科技表示，肌肉注射疫苗主要產(chǎn)生IgG抗體，保護(hù)下呼吸道和肺，而上呼吸道更多由IgA抗體保護(hù)。肌肉注射產(chǎn)生的IgA抗體比較少，而黏膜免疫產(chǎn)生的IgA比較多。因此肌肉注射不能保證你不被感染，但是它能保護(hù)下呼吸道，減少重癥的發(fā)生。

2022年11月17日，北京，在海淀區(qū)上地街道新冠疫苗接種點，市民完成吸入式新冠疫苗接種。 圖片來源：視覺中國。

35歲的Susan在新疆阿克蘇地區(qū)從事“訪惠聚”（全稱為“訪民情，惠民生，聚民心”活動）工作，由于疫情嚴(yán)峻，當(dāng)?shù)貎?yōu)先倡導(dǎo)接種吸入式新冠疫苗。11月中旬，Susan去“吸了疫苗”。過程非常簡單，吸，醫(yī)護(hù)人員告訴你吸完了，再憋氣，就好了?！按蠹叶颊f那是冬天的第一杯奶茶?！盨usan說。

當(dāng)天，Susan出現(xiàn)了一些反應(yīng)，發(fā)熱、冷顫、抽搐、渾身無力，下不了床。她只能休息，不停地喝水，吃感冒藥。大約三天后，她的癥狀完全消失。Susan覺得，這和她個人的體質(zhì)有關(guān)，她的同事基本只有輕微的頭暈反應(yīng)。她打前三針科興疫苗時，也出現(xiàn)了較大的反應(yīng)?！耙嘈趴茖W(xué)?！彼f。

自2022年10月26日，全球首款吸入用重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體）克威莎?霧優(yōu)?，作為加強(qiáng)針在上海投入使用以來，江蘇、天津、浙江、新疆、北京等多地均已開始預(yù)約和接種工作。

克威莎是由康希諾生物股份有限公司（以下簡稱“康希諾生物”）與軍事科學(xué)院陳薇院士團(tuán)隊合作研發(fā)的肌肉注射腺病毒載體重組新冠疫苗（5型腺病毒載體，以下簡稱Ad5-nCoV）?！翱迪ＶZ生物CanSinoBIO”微信公眾號稱，吸入式疫苗克威莎?霧優(yōu)?與康希諾已經(jīng)獲得附條件上市批準(zhǔn)的注射用新冠疫苗克威莎同屬一款疫苗，區(qū)別僅在于給藥方式。

繼康希諾生物之后，2022年12月5日，北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司（萬泰生物，603392.SH）發(fā)布公告稱，近日，公司與廈門大學(xué)、香港大學(xué)合作研發(fā)的鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗經(jīng)國家衛(wèi)健委提出建議，國家藥品監(jiān)督管理局組織論證同意緊急使用。

據(jù)萬泰生物在2022年10月10日披露的鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗III期臨床試驗獲得關(guān)鍵性數(shù)據(jù)的提示性公告顯示，疫苗組和安慰劑對照組總體不良反應(yīng)率均為12.4%；全部受試者中住院及以上新冠病例均在安慰劑組，鼻噴新冠疫苗的保護(hù)效力為100%。在符合方案集中，針對無免疫史人群，鼻噴新冠疫苗免疫后3個月內(nèi)絕對保護(hù)效力為55%；針對有免疫史人群，鼻噴新冠疫苗加強(qiáng)免疫后6個月內(nèi)絕對保護(hù)力為82%；60歲以上人群保護(hù)效力不弱于18-59歲人群。萬泰生物稱，已完成測序的終點病例基因分型結(jié)果顯示均為奧密克戎（Omicron）株，包括BA.2（42%）、BA.4（39%）和BA.5（18%），表明鼻噴新冠疫苗對于奧密克戎感染導(dǎo)致的COVID-19可產(chǎn)生良好的保護(hù)力；同時，具有很好的安全性。

據(jù)央視網(wǎng)報道，11月29日，國家疾病預(yù)防控制局衛(wèi)生免疫司司長夏剛在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會上介紹，截至2022年11月28日，中國共接種了4.84萬劑次吸入式腺病毒載體疫苗。

吸入式疫苗可誘導(dǎo)黏膜免疫

所謂吸入式疫苗，是指使用特定的裝置將疫苗霧化成微小顆粒，通過吸入的方式使疫苗進(jìn)入呼吸道和肺部。據(jù)“康希諾疫苗”公眾號介紹，按照免疫的途徑，吸入式疫苗可以分成口服型和噴鼻型。

2022年5月20日，康希諾生物在國際醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀-呼吸病學(xué)》（The Lancet Respiratory Medicine）發(fā)表了評估克威莎?霧優(yōu)?作為增強(qiáng)針的安全性和免疫原性的研究。

免疫原性結(jié)果顯示，克威莎?霧優(yōu)?序貫加強(qiáng)免疫28天后，兩個劑量組針對原始毒株的中和抗體水平分別是滅活同源加強(qiáng)組的18.4-26.4倍。受試者血清中RBD特異性IgA結(jié)合抗體水平結(jié)果顯示，序貫加強(qiáng)吸入用新冠疫苗 IgA水平顯著高于滅活疫苗同源加強(qiáng)。

“康希諾生物CanSinoBIO”微信公眾號稱，該研究表明，克威莎?霧優(yōu)?僅需肌注劑型的1/5或2/5即可產(chǎn)生高于肌肉注射的中和抗體水平；克威莎?霧優(yōu)?不僅可以激發(fā)體液及細(xì)胞免疫，還可以高效誘導(dǎo)黏膜免疫，以達(dá)到三重免疫保護(hù)，同時具有安全有效、無痛便捷、可及性更高等獨特優(yōu)勢。

據(jù)媒體報道，吸入式疫苗的優(yōu)勢還包括無需打針，可提升人群接種疫苗意愿；減少醫(yī)護(hù)人員針刺操作次數(shù)，降低醫(yī)護(hù)風(fēng)險等。

據(jù)“康希諾生物CanSinoBIO”微信公眾號介紹，新冠病毒主要通過感染呼吸道黏膜上皮細(xì)胞而入侵機(jī)體，而吸入式疫苗利用黏膜的淋巴組織免疫原理，使其產(chǎn)生分泌型IgA抗體，阻止病毒侵入機(jī)體。黏膜免疫系統(tǒng)是機(jī)體的第一道免疫防線，建立良好的黏膜免疫可在新冠病毒侵入組織之前將其殺滅，保護(hù)機(jī)體組織免受損傷，這是吸入式疫苗的一個重要優(yōu)勢。

此前，早在2020年9月，加拿大麥克馬斯特大學(xué)（McMaster University）曾在《自然評論-免疫學(xué)》（Nature Reviews Immunology）發(fā)表題為《COVID-19疫苗策略的免疫學(xué)考慮》（Immunological considerations for COVID-19 vaccine strategies）的文章，推測能夠直接在呼吸道黏膜中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的呼吸道黏膜疫苗策略在早期控制或清除SARS-CoV-2方面將最有效。

在2022年9月4日克威莎?霧優(yōu)?在中國被批準(zhǔn)用作增強(qiáng)針后2天，9月6日，由印度海得拉巴（Hyderabad）巴拉特生物技術(shù)公司（Bharat Biotech）開發(fā)的鼻腔新冠疫苗在印度獲批緊急使用。該公司尚未發(fā)表已經(jīng)完成的III期研究數(shù)據(jù)。與克威莎?霧優(yōu)?不同的是，該疫苗被批準(zhǔn)為兩劑初級接種，而不是加強(qiáng)劑。

2022年9月6日，《自然》（Nature）雜志發(fā)表題為《鼻噴霧疫苗如何改變大流行》（How nasal-spray vaccines could change the pandemic）的文章，引用倫敦健康分析公司Airfinity的數(shù)據(jù)稱，全球約有100種黏膜COVID-19疫苗正在開發(fā)中。其中約有20種疫苗已進(jìn)入人體臨床試驗，其中至少4項（印度、伊朗和2項中國）已經(jīng)完成或正在進(jìn)行III期研究。

部分已達(dá)到人體試驗階段的吸入式新冠疫苗。圖片來源：《自然》雜志。

該文章解釋道，目前使用的COVID-19疫苗在降低疾病嚴(yán)重程度和預(yù)防住院方面做得很好，但不能很好地阻止輕癥感染或傳播。其中一個原因是肌肉注射所產(chǎn)生的免疫細(xì)胞和抗體在鼻子和肺部的含量不夠高，無法提供快速保護(hù)。在免疫細(xì)胞和抗體從血液中到達(dá)鼻子和肺部所需的時間內(nèi)，病毒傳播，感染者生病。相比之下，黏膜疫苗可以引發(fā)全身免疫反應(yīng)，也可以激活鼻子和呼吸道黏膜組織中的免疫細(xì)胞。然而，目前尚不清楚分泌型IgA對SARS-CoV-2的保護(hù)效果如何。

黏膜免疫實踐難

2022年12月4日，香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院微生物系的一位科學(xué)家向澎湃科技表示，肌肉注射疫苗主要產(chǎn)生IgG抗體,保護(hù)下呼吸道和肺，而上呼吸道更多由IgA抗體保護(hù)。肌肉注射產(chǎn)生的IgA抗體比較少，而黏膜免疫產(chǎn)生的IgA比較多。因此肌肉注射不能保證你不被感染，但是它能保護(hù)下呼吸道，減少重癥的發(fā)生。

這位科學(xué)家稱，理論上，吸入式疫苗是可以產(chǎn)生較好的黏膜免疫的，但是疫苗呈遞的效率是一個問題。腺病毒帶著新冠病毒表面的抗原，感染人的呼吸道細(xì)胞。然而，人類的呼吸道有很好的防御機(jī)制，實施黏膜免疫時疫苗制劑有可能被呼吸道“排出來”。因為腺病毒載體本身也是個病毒，身體呼吸道細(xì)胞會啟動防御機(jī)制。此外，評價黏膜免疫的效果，一個直接的方法是檢測呼吸道里IgA，但精確地取樣檢測也存在困難。目前大家都覺得，黏膜免疫可能可以有效地阻斷感染，但實際上實踐起來可能會遇到挑戰(zhàn)。

在上海宣布開始使用吸入式疫苗克威莎?霧優(yōu)?做增強(qiáng)針的當(dāng)天，美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校（The University of Alabama at Birmingham）遺傳學(xué)博士周葉斌在其科普公眾號“一個生物狗的科普小園”發(fā)文稱，我們應(yīng)該關(guān)注的是增強(qiáng)針的效果，而不是疫苗的給藥方式。

他在分析康希諾生物發(fā)布的三項吸入式疫苗數(shù)據(jù)時表示，在康希諾生物于2021年7月26日在線發(fā)表于《柳葉刀-傳染病》（The Lancet Infectious Diseases）的吸入式新冠疫苗臨床I期試驗結(jié)果中檢測的是血清中和抗體，未必反映黏膜處的免疫反應(yīng)，而康希諾生物發(fā)表的人體數(shù)據(jù)里并沒有黏膜免疫檢測結(jié)果；在發(fā)表的吸入式疫苗增強(qiáng)針研究里，須謹(jǐn)慎對待吸入型Ad5-nCoV誘導(dǎo)中和抗體高于滅活同源增強(qiáng)20多倍的結(jié)果。此外，該研究沒有奧密克戎（Omicron）中和抗體數(shù)據(jù)。

前述麥克馬斯特大學(xué)團(tuán)隊的評論文章提到，由英國牛津大學(xué)（University of Oxford）和阿斯利康共同開發(fā)的ChAdOx1 nCoV-19（也稱為AZD-1222）是臨床上最先進(jìn)的COVID-19疫苗。

然而，2022年11月3日，《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）報道了牛津大學(xué)歷山大·道格拉斯（Alexander Douglas）團(tuán)隊針對COVID-19的ChAdOx1疫苗鼻內(nèi)給藥令人失望的1期試驗結(jié)果。

無論接受的疫苗劑量如何，在第一次鼻腔疫苗接種后，只有一小部分先前未接種疫苗的參與者表現(xiàn)出針對刺突蛋白的黏膜免疫球蛋白A（IgA）或IgG的大量誘導(dǎo)。血清IgG和IgA反應(yīng)也很少見且幅度低。接受兩劑鼻內(nèi)劑量的ChAdOx1的疫苗接種初治組的其余成員中，大多數(shù)未能產(chǎn)生黏膜IgA或IgG反應(yīng)。鼻腔ChAdOx1加強(qiáng)劑未能在先前接種疫苗的12名參與者中的大多數(shù)中誘導(dǎo)強(qiáng)烈的黏膜抗體反應(yīng)。最重要的是，中高劑量經(jīng)鼻組的7名成員在試驗期間出現(xiàn)了癥狀性COVID-19，盡管沒有人需要住院治療。因此，盡管該疫苗具備了安全性，該研究將不會進(jìn)入第二階段。

作者表示，鼻內(nèi)施用ChAdOx1在小鼠、倉鼠和非人靈長類動物顯示出優(yōu)異的免疫原性和對SARS-CoV-2感染的保護(hù)作用，卻在誘導(dǎo)人類黏膜或全身免疫反應(yīng)方面表現(xiàn)出明顯的失敗，凸顯了開發(fā)更強(qiáng)大的黏膜免疫學(xué)臨床前模型的必要性。

在針對COVID-19的黏膜疫苗之前，已有對抗脊髓灰質(zhì)炎病毒、流感和霍亂等病原體的黏膜疫苗。據(jù)前述《自然》雜志發(fā)表的《鼻噴霧疫苗如何改變大流行》的文章報道，目前至少已有9種黏膜疫苗被批準(zhǔn)用于人體。

其中，口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗可以在腸道中非常成功地誘導(dǎo)免疫，接近實現(xiàn)滅菌免疫。然而，對于其他疾病，黏膜疫苗并不那么成功，有時是因為它不能產(chǎn)生足夠強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，有時是因為它引發(fā)了副作用。例如，位于伯爾尼的瑞士疫苗公司Berna Biotech在發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)流感疫苗增加了暫時性面癱的風(fēng)險后，于2001年將其鼻內(nèi)流感疫苗從市場上撤下。在美國和歐洲獲得批準(zhǔn)的針對流感的鼻內(nèi)減毒活疫苗FluMist，在幼兒中引發(fā)的免疫反應(yīng)優(yōu)于肌內(nèi)注射疫苗，但在成年人身上效果不佳。

（文中Susan為化名）