眾多研究表明，新冠病毒（SARS-CoV-2）的自然宿主很可能是蝙蝠，但其中間宿主存在著多種可能，例如蛇、穿山甲、水貂甚至貓，但至今尚未確定新冠病毒的中間宿主到底是什么。

近日，由鐘南山院士牽頭、專職于過敏反應(yīng)與免疫研究的呼吸疾病國家重點實驗室、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院陶愛林教授組織的研究團(tuán)隊在Healthcare雜志發(fā)表了題為《SARS-CoV-2:Origin, Intermediate Host and Allergenicity Features and Hypotheses》的論文。

論文截圖

該研究試圖破解新冠病毒的中間宿主來源和過敏原性，以及這種病毒是如何出現(xiàn)的，它將如何及何時消失。結(jié)果顯示，嚙齒動物可能是SARS-CoV和SARS-CoV-2向人傳播的中間宿主。

為了確定人SARS-CoV-2的中間宿主，研究者以人SARS-CoV-2刺突糖蛋白的滑動肽為掃描窗，對整個生物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了掃描和比對。結(jié)果表明，有17個鼠源性多肽片段與人SARS-CoV-2刺激性糖蛋白完全匹配。

研究者進(jìn)一步在NCBI BLAST參考蛋白文庫和非冗余蛋白序列文庫中驗證了這些片段，結(jié)果顯示有7個片段是大鼠特異性多肽，只存在于小鼠數(shù)據(jù)庫(Mus或Rattus)而不存在于其他哺乳動物數(shù)據(jù)庫。通過對蛋白質(zhì)文庫的整體蛋白質(zhì)組學(xué)掃描，發(fā)現(xiàn)特征片段HAIHVSGT在褐家鼠和小鼠中特異存在。因此，嚙齒動物可能是SARS-CoV和SARS-CoV-2向人傳播的中間宿主。

這是當(dāng)前關(guān)于新冠病毒中間宿主的一個全新發(fā)現(xiàn)，這個研究開展了一個關(guān)于“病毒感染種群的自限性假說”。

陶愛林團(tuán)隊認(rèn)為，當(dāng)一個新的冠狀病毒突變后，某一類或幾類特定MHC基因型的個體成為易感個體，當(dāng)易感個體消亡或者獲得免疫自愈后，那些占絕大多數(shù)無癥狀個體和感染后的痊愈個體依然帶著該突變病毒，這種新病毒就在種群內(nèi)部流傳而不引起疾病流行；當(dāng)條件合適時，病毒累積的突變達(dá)到一定程度，會使得另一類MHC基因型的個體染病，從而進(jìn)入下一個流行季，如此開始群體內(nèi)新的循環(huán)。

當(dāng)病毒獲得了跨種間傳播的突變，則在新種內(nèi)一樣開始演變?yōu)槿静?流行-無癥狀攜帶的逐步平衡。此規(guī)律在包括人在內(nèi)的哺乳動物和其他動物中莫不如此。當(dāng)病毒獲得了跨種間傳播的突變且累積到與全部MHC位點發(fā)生強(qiáng)結(jié)合時，即成為超級病毒，這種超級病毒對該種群存在滅絕的威力，但該超級病毒也會隨著該種群的滅絕而消失。

在經(jīng)過20個月研究后，陶愛林團(tuán)隊最終證實了這個假說。

該研究通過對新型病毒的刺突蛋白的滑動序列片段進(jìn)行全面的氨基酸序列分析，證實蝙蝠是新型冠狀病毒SARS-CoV-2的天然宿主，再通過嚙齒動物傳遞給人類。同時，通過過敏原性對比分析發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒SARS-CoV-2和2002-2003年在廣東爆發(fā)的SARS病毒即SARS-CoV表現(xiàn)出相似的致敏性，但二者之間具有不同的HLA等位基因-多肽結(jié)合力，提示兩種病毒特定感染的人群不同，癥狀相似但不同。

通過對與多肽具有高結(jié)合力的HLA I類5個位點和II類9個位點在人群中的比例，得到：在沒有任何干預(yù)的情況下，約7.36%的中國人感染新冠病毒后癥狀明顯，而92%的人即使感染卻不顯示癥狀或癥狀不明顯。

不同國家的不同基因型分布頻率不同，感染率和重癥率也有所差異，感染新冠后如未經(jīng)干預(yù)，約4.68%的美國人將顯示嚴(yán)重癥狀，而感染不顯示癥狀的人群約為95%——這類無癥狀的個體是病毒得以長期存在并傳播的客觀條件，而且，由于這類個體即使感染了病毒也不會啟動后續(xù)的炎癥反應(yīng)，沒有明顯癥狀，因此，其接種效應(yīng)不明顯，但疫苗接種后往往容易會將這部分人群統(tǒng)計算入疫苗接種成功的人群。

研究者結(jié)合該實驗室在2011~2012年對SARS病毒抗體的群體調(diào)查數(shù)據(jù)，認(rèn)為：冠狀病毒在人群中存在，在全體人群成功免疫之前，不會在人群中消失。如果該研究的結(jié)論正確，老鼠作為中間宿主成為事實，貓、老鼠等與人類密切接觸動物攜帶冠狀病毒與并進(jìn)行傳播，那么，冠狀病毒在人群中將難以滅絕。

研究者建議，采用過敏原性弱化了的弱病毒進(jìn)行提前免疫方能抵御強(qiáng)病毒，天花與牛痘的實例就是這一措施的重要實證。全基因組抗原均進(jìn)行了過敏原性弱化后的疫苗將是安全的、有效的疫苗，這將是未來新冠疫苗的新目標(biāo)。其次，建議聯(lián)合監(jiān)測特殊氣象因素的變化和病毒變異，并早期接種低過敏原性病毒，將是對抗該病毒的理想預(yù)防方式。

（作者：馬曉華）