此前于2018年12月17日，特瑞普利單抗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)上市，用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。相關(guān)臨床試驗結(jié)果顯示，其客觀緩解率達(dá)17.3%，疾病控制率達(dá)57.5%，1年生存率達(dá)69.3%。

問詢函中，上交所要求君實生物結(jié)合公司產(chǎn)品特瑞普利單克隆抗體注射液(拓益)（以下簡稱特瑞普利單抗）的臨床試驗數(shù)據(jù)，說明“所有不良發(fā)生率”的具體含義，并補充披露該產(chǎn)品臨床試驗的進(jìn)展情況。同時，上交所要求公司結(jié)合自身產(chǎn)品及市場中同類產(chǎn)品的相關(guān)實驗數(shù)據(jù)，說明該產(chǎn)品的安全性和有效性。

除了特瑞普利單抗，問詢函也提及君實生物另一產(chǎn)品重組全人源抗SARS-CoV-2單克隆抗體注射液(以下簡稱JS016)，JS016是一款重組全人源單克隆中和抗體，由君實生物公司與中科院微生物所共同開發(fā)，用于治療和預(yù)防新冠肺炎。這一實驗性藥物的海外研發(fā)與商業(yè)化權(quán)益已出售給美國禮來公司，但君實生物仍然享有里程碑付款及銷售分成。

上述微信公眾號文章稱，禮來制藥已宣布停止JS016相關(guān)的臨床研究。對此，上交所要求君實生物說明公司與禮來制藥在JS016授權(quán)交易中有關(guān)股份認(rèn)購條款的具體考慮，相關(guān)交易安排是否符合一般商業(yè)邏輯，并披露JS016境外臨床試驗的進(jìn)展情況。

值得注意的是，在剛剛結(jié)束的第三屆進(jìn)博會上，禮來制藥與君實生物針對JS016的臨床試驗進(jìn)展進(jìn)行了相關(guān)發(fā)布，發(fā)布會上透露JS016的臨床試驗進(jìn)展細(xì)節(jié)：6月7日完成首例受試者給藥；7月7日完成全部劑量組給藥，目前I期臨床試驗已順利完成；正在中國和周邊國家開展LY-CoV016（JS016）治療新冠肺炎患者的Ib/II期研究。

圖片來源：君實生物官網(wǎng)

除了產(chǎn)品問題，上交所針對公眾號文章提及的“君實的研發(fā)團隊是一個大專生多過博士，一大半都是本科畢業(yè)的團隊，而領(lǐng)導(dǎo)這支團隊和這家公司的，是一對沒有任何生物學(xué)科背景的父子”，要求君實生物說明研發(fā)人員的具體構(gòu)成、核心技術(shù)人員的科研背景等情況。

醫(yī)藥明星上市4個月暴跌66%

君實生物，于2012年12月在上海成立，全球設(shè)有蘇州、舊金山和馬里蘭3個研發(fā)中心，產(chǎn)品覆蓋腫瘤免疫治療、代謝類疾病、炎癥或自身免疫性疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多個治療領(lǐng)域。

圖片來源：攝圖網(wǎng)（圖文無關(guān)）

今年7月15日，君實生物登陸科創(chuàng)板，募集約45億元，成為第一家在新三板、科創(chuàng)板、港交所掛牌上市的生物醫(yī)藥公司。目前，君實生物尚未實現(xiàn)盈利，2017年~2019年，君實生物凈利潤分別為-3.17億元、-7.23億元和-7.47億元，今年上半年君實生物虧損額達(dá)到6億元左右。

10月30日，君實生物披露三季報，公司2020年前三季度營業(yè)收入10.11億元，同比增長91.78%；前三季度凈利潤虧損11.16億元，上年同期虧損4.46億元。

在科創(chuàng)板上市時，君實生物采用了“市值/研發(fā)費用”（市研率）的方式進(jìn)行估值，其發(fā)行價對應(yīng)的市研率達(dá)到51.11倍。上市首日，君實生物股價大漲172.07%，對應(yīng)市研率高達(dá)140倍，不僅遠(yuǎn)超其在港股的估值，也明顯超過信達(dá)生物和百濟神州等行業(yè)龍頭，為后者的3~7倍。

但是眼下，高估值還是讓君實生物股價承壓，不到4個月，已從上市首日最高的220.4元/股，跌至目前的76元/股，跌幅65.5%。最新市值663億元。

君實生物眼下被多家機構(gòu)看好。西南證券在點評其三季報之后，給出的盈利預(yù)測與投資建議是：預(yù)計公司2020-2022年EPS分別為人民幣-0.73/-0.37/-0.10元。特瑞普利單抗銷售維持高速增長，公司通過自主研發(fā)&對外合作方式不斷豐富產(chǎn)品管線，奠定公司長遠(yuǎn)發(fā)展基礎(chǔ)。維持“買入”評級。

方正證券發(fā)表研報稱，預(yù)計公司2020-2022年收入分別為17.17億元、42.34億元和38.08億元，實現(xiàn)凈利潤-10.71億元、9.38億元和0.43億元?？春霉境掷m(xù)產(chǎn)出有競爭力的產(chǎn)品，實現(xiàn)快速成長。首次覆蓋給予“強烈推薦”投資評級。

PD-1江湖六大“派”競爭激烈

2018年被稱為中國腫瘤免疫治療元年——這一年的6月和7月，兩款躋身全球十大暢銷藥物的“O藥（納武利尤單抗注射液）”、“K藥（帕博利珠單抗注射液）”在國內(nèi)獲批上市。

與既往常規(guī)癌癥治療的放化療方式不同，PD-1藥物能夠通過作用于人體的免疫系統(tǒng)來抵抗癌癥細(xì)胞。該作用機理的發(fā)現(xiàn)者日本科學(xué)家本庶佑因此獲得了2018年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

僅僅半年后，兩位“種子選手”就在中國市場遭到了君實生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟神州等國內(nèi)藥企的阻擊。

2018年12月，君實生物PD-1特瑞普利單抗注射液獲得國家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)上市，成為了首個獲批上市的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。而且適應(yīng)癥與“K藥”一樣，用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

而截至2020年三季度，國內(nèi)市場已有來自百時美施貴寶、默沙東的兩款進(jìn)口PD-1藥物，以及來自君實生物、信達(dá)生物（01801,HK）、恒瑞醫(yī)藥（600276,SH）及百濟神州（NASDAQ：BGNE；06160，HK)的四款國產(chǎn)PD-1藥物獲批上市。上述六款藥物令中國市場成為全球競爭最激烈的PD-1藥物市場。

截至2020年5月17日，中國已獲批上市的PD-1產(chǎn)品共有6種。

圖片來源：君實生物科創(chuàng)板招股書截圖

君實生物及信達(dá)生物PD-1產(chǎn)品直接將產(chǎn)品價格定在了進(jìn)口的產(chǎn)品的三分之一左右。而無論是PD-1藥物的價格、產(chǎn)能及適應(yīng)癥的擴展，或都將成為即將到來的2020年醫(yī)保談判中各方的籌碼。如果再加上國內(nèi)一眾公司在研的、即將上市的PD-1產(chǎn)品，競爭還將愈演愈烈。

在擴展適應(yīng)癥方面的競爭，目前是各家公司競爭的焦點。

君實生物的特瑞普利單抗，除已獲批用于治療黑色素瘤外，用于治療既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌，用于治療既往接受過系統(tǒng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的新適應(yīng)癥上市申請獲得國家藥監(jiān)局受理。上述兩項適應(yīng)癥已被國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評程序。

信達(dá)生物的信迪利單抗，除已獲批用于治療霍奇金淋巴瘤外，目前還獲國家藥監(jiān)局受理聯(lián)合力比泰（注射用培美曲塞二鈉）及鉑類化療用于治療無表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的一線非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsqNSCLC），以及聯(lián)合健擇（注射用吉西他濱）及鉑類化療用于治療一線鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sqNSCLC）的新適應(yīng)癥上市申請。

恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗目前已經(jīng)獲批4個適應(yīng)癥，包括用于治療霍奇金淋巴瘤、二線治療晚期肝癌、聯(lián)合化療藥培美曲塞和卡鉑，一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌，單藥治療一線化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌。此外，該藥聯(lián)合順鉑和吉西他濱，用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療的注冊申請，已獲國家藥品監(jiān)督管理局受理。

百濟神州替雷利珠單抗目前獲批2項適應(yīng)癥，用于既往至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者以及接受含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1高表達(dá)的尿路上皮癌（UC）（膀胱癌的一種）患者。此外，該藥物用于治療既往接受過治療的不可切除肝細(xì)胞癌、聯(lián)合化療用于治療一線晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的新適應(yīng)癥上市申請，也已經(jīng)被受理。

圖片來源：攝圖網(wǎng)（圖文無關(guān)）

PD-1產(chǎn)品還有一個重要戰(zhàn)場。2020年國家醫(yī)保目錄調(diào)整在即，除已于去年進(jìn)入國家醫(yī)藥名單的信達(dá)生物信迪利單抗外，其余5家公司的產(chǎn)品也將全部參與醫(yī)保談判。

與此同時，今年1月1日開始進(jìn)入的醫(yī)保的信達(dá)生物信迪利單抗，盡管該藥品(10ml:100mg/瓶)從市場價超過7000元降至2843元，降幅超過60%，但今年上半年銷售收入達(dá)到9.21億元（同比增177.7%），第三季度銷售收入則超6億元。沒能進(jìn)入醫(yī)保的君實生物特瑞普利單抗，也實現(xiàn)收入4.26億元。

兩種進(jìn)口藥也延續(xù)了在全球的表現(xiàn)。2019年“K藥”全球銷售額超過110億美元，“O藥”全球銷售額超過72億美元，分別位列當(dāng)年全球最暢銷藥品排行第3名、第8名。

面對券商預(yù)測高達(dá)百億規(guī)模的國內(nèi)PD-1市場，還有數(shù)家國內(nèi)公司研發(fā)的PD-1產(chǎn)品上市在即，這場PD-1競爭有望繼續(xù)升級。

（記者 滑昂 張瀟尹）