觀察員
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重要突破！我國科研人員發(fā)現(xiàn)能強效抑制艾滋病病毒的納米抗體
近年來，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）在抑制HIV復(fù)制方面取得了顯著進(jìn)展，顯著延長了艾滋病患者的壽命，但該療法同時也帶來了嚴(yán)重的副作用，并導(dǎo)致大量耐藥病例的出現(xiàn)。CD4作為HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞的主要受體，一直是HIV藥物研發(fā)的重點靶點。然而，目前唯一的CD4抗體藥物在抑制HIV病毒的廣譜性和效率上仍存在不足，長期應(yīng)用會導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。因此，探索更有效、更廣譜的中和抗體成為當(dāng)務(wù)之急。
據(jù)微信公眾號“南京大學(xué)”23日消息，近日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳稚偉教授、吳喜林研究員助理教授課題組在這一領(lǐng)域取得了重要突破?；谡n題組原創(chuàng)性的納米抗體發(fā)現(xiàn)和工程改造平臺，他們通過羊駝免疫和高通量噬菌體展示技術(shù)，成功從羊駝體內(nèi)分離出一系列CD4納米抗體。其中，Nb457在治療HIV感染方面展現(xiàn)出巨大潛力，在檢測的代表全球117株HIV假病毒里，只有一株病毒不能抑制，廣譜性為99.1%，抗病毒活性為pM級，Nb457納米抗體的廣譜性和抗病毒活性明顯優(yōu)于現(xiàn)有的HIV中和抗體。
尤為引人注目的是，在HIV-1活病毒測試中，雖然Nb457和現(xiàn)有的CD4抗體藥物（Iblizumab）都無法實現(xiàn)病毒的完全中和，但經(jīng)過工程化改造的“烏紗帽”型三聚體納米抗體Nb457-NbHSA-Nb457卻實現(xiàn)了病毒的100%完全抑制。這一發(fā)現(xiàn)提示新型的“烏紗帽”型工程改造后的納米抗體可以更好的抑制病毒感染同時不易引發(fā)HIV的病毒耐藥逃逸。
基于前期構(gòu)建的HIV感染的免疫系統(tǒng)人源化小鼠，課題組進(jìn)一步開展了Nb457的體內(nèi)藥效評估實驗和耐藥實驗；實驗結(jié)果顯示，“烏紗帽”型三聚體納米抗體Nb457-NbHSA-Nb457的治療效果顯著，在一些治療小鼠中幾乎檢測不到HIV病毒，并未觀察到耐藥突變。這表明“烏紗帽”型Nb457納米抗體明顯降低了病毒逃逸的可能性，極大地避免了耐藥性的產(chǎn)生，同時也說明“烏紗帽”Nb457納米抗體可以作為一種極有前途的HIV候選藥物。
HIV中和納米抗體發(fā)現(xiàn)與工程改造
為了深入解析納米抗體的作用機制，研究團(tuán)隊還進(jìn)行了晶體結(jié)構(gòu)解析。他們觀察到Nb457通過與CD4結(jié)合，誘導(dǎo)了CD4的D1結(jié)構(gòu)域構(gòu)象改變，從而有效地阻礙了HIV-1的gp120與CD4細(xì)胞的結(jié)合。同時，他們發(fā)現(xiàn)Nb457的表位位于MHC-II結(jié)合位點的另一側(cè)，避免了對MHC-II結(jié)合的干擾，進(jìn)一步實驗結(jié)果也驗證了這一點，表明Nb457具有良好的安全性。
- 責(zé)任編輯: 范維
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