科學(xué)家創(chuàng)建了一個能夠從頭開始生成人造酶的人工智能（AI）系統(tǒng)。在實驗室測試中，盡管人工生成的氨基酸序列與任何已知的天然蛋白質(zhì)存在顯著差異，但其中一些酶與自然界中發(fā)現(xiàn)的酶一樣有效。相關(guān)研究成果1月26日發(fā)表于《自然-生物技術(shù)》。

圖片來源：IAN C. HAYDON

該實驗表明，雖然自然語言處理是為讀寫語言文本開發(fā)的，但至少可以學(xué)習(xí)一些生物學(xué)的基本原理。Salesforce Research公司開發(fā)了名為ProGen的AI程序，使用下一代標(biāo)記預(yù)測將氨基酸序列組裝成人造蛋白質(zhì)。

科學(xué)家表示，這項新技術(shù)可能比獲得諾貝爾獎的蛋白質(zhì)設(shè)計技術(shù)——定向進化更為強大，它將加速新蛋白質(zhì)的開發(fā)，為已有50年歷史的蛋白質(zhì)工程領(lǐng)域注入活力。這些新蛋白質(zhì)幾乎可以用于從疾病治療到降解塑料的任何領(lǐng)域。

“人工設(shè)計的性能比受進化過程啟發(fā)的設(shè)計表現(xiàn)得更好?！痹撗芯孔髡咧?、美國加州大學(xué)舊金山分校藥學(xué)院生物工程和治療科學(xué)教授James Fraser表示，語言模型正在學(xué)習(xí)進化的各個方面，但它不同于正常的進化過程。“我們現(xiàn)在能夠針對特定效果調(diào)整這些屬性的生成，例如非常耐熱或喜歡酸性環(huán)境，不會與其他蛋白質(zhì)相互作用的酶?！?

為了創(chuàng)建這個模型，科學(xué)家只需將2.8億種不同蛋白質(zhì)的氨基酸序列輸入機器學(xué)習(xí)模型，并讓它在幾周內(nèi)消化信息。然后，他們使用來自5個溶菌酶家族的56000個序列，以及有關(guān)這些蛋白質(zhì)的上下文信息對模型進行微調(diào)。

該模型迅速生成了100萬個序列。研究團隊根據(jù)它們與天然蛋白質(zhì)序列的相似程度，以及AI蛋白質(zhì)的潛在氨基酸“語法”和“語義”的自然程度，選擇了100個序列進行測試。

在第一批由Tierra生物科學(xué)公司體外篩選的100種蛋白質(zhì)中，該團隊制作了5種人工蛋白質(zhì)用于細胞測試，并將其活性與雞蛋清中發(fā)現(xiàn)的一種酶（雞蛋清溶菌酶，HEWL）進行了比較。在人類的眼淚、唾液和牛奶中也發(fā)現(xiàn)了類似的溶菌酶，它們可以抵御細菌和真菌。

其中兩種人工酶能夠分解細菌的細胞壁，其活性與HEWL相當(dāng)。但它們的序列只有約18%相同，這兩個序列與任何已知蛋白質(zhì)的相似性分別為90%和70%。

天然蛋白質(zhì)中的一個突變就能使其停止工作。但在另一輪篩選中，研究小組發(fā)現(xiàn)，即使只有31.4%的序列與任何已知的天然蛋白質(zhì)相似，AI生成的酶仍顯示出活性。

AI甚至能夠通過研究原始序列數(shù)據(jù)了解酶如何形成。X射線晶體學(xué)測量顯示，人造蛋白質(zhì)的原子結(jié)構(gòu)看起來和它們應(yīng)該有的樣子一樣，盡管這些序列是前所未有的。

2020年，Salesforce Research基于研究人員最初開發(fā)用于生成英語文本的一種自然語言編程開發(fā)了ProGen。他們從之前的工作了解到，人工智能系統(tǒng)可以自學(xué)語法和單詞的含義，以及其他使寫作井井有條的基本規(guī)則。

“當(dāng)你用大量數(shù)據(jù)訓(xùn)練基于序列的模型時，它們在學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)和規(guī)則方面確實非常強大，能夠了解哪些詞可以同時出現(xiàn)，以及組合性。”該研究通訊作者之一、Salesforce Research人工智能研究主管Nikhil Naik說。

對于蛋白質(zhì)，設(shè)計選擇幾乎是無限的。溶菌酶和蛋白質(zhì)一樣小，最多約有300個氨基酸。但是有20種可能的氨基酸，這樣就有20300種可能的組合。鑒于無限的可能性，該模型能夠如此輕松地產(chǎn)生酶是非常了不起的。

該研究第一作者、Profluent Bio創(chuàng)始人Ali Madani說：“從頭開始生成功能性蛋白質(zhì)的能力表明，我們正在進入蛋白質(zhì)設(shè)計的新時代。對于蛋白質(zhì)工程師來說，這是可用的多功能新工具，我們期待看到它的治療應(yīng)用?！?

（作者 辛雨）