據(jù)中科院網(wǎng)站11月1日消息，10月29日，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所高福團(tuán)隊(duì)在微生物研究期刊mBio 在線發(fā)表了題為Crystal Structure of African Swine Fever Virus dUTPase Reveals a Potential Drug Target 的文章，在非洲豬瘟病毒關(guān)鍵酶結(jié)構(gòu)解析與藥物靶點(diǎn)研究中取得新進(jìn)展。

非洲豬瘟（ASF）是由非洲豬瘟病毒（ASFV）感染導(dǎo)致的一種具有高度傳染性和致死性的烈性傳染病，其致死率高達(dá)100%，目前還沒有有效的疫苗和藥物來阻止病毒的傳播。因此迫切需要研發(fā)有效的預(yù)防和治療ASFV感染的藥物或疫苗。

dUTP焦磷酸酶（dUTPase）是DNA合成中的一種關(guān)鍵酶，廣泛分布于真核、原核細(xì)胞以及病毒等生命有機(jī)體內(nèi)。該酶能夠水解細(xì)胞質(zhì)中的dUTP，從而最大限度地減少尿嘧啶在DNA合成中的錯(cuò)誤插入，降低細(xì)胞中dUTP/dTTP的比例，維持基因組復(fù)制的保真度和順利進(jìn)行。ASFV也編碼這種酶，稱為E165R。研究人員解析了apo-E165R和E165R-dUMP復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，為靶向E165R的抗ASFV藥物設(shè)計(jì)提供了重要依據(jù)。

ASFV E165R與dUMP的復(fù)合物結(jié)構(gòu) 圖自中科院網(wǎng)站

通過解析apo-E165R和E165R-dUMP復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，分析確定了酶活性位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，以及與配體dUMP之間的相互作用位點(diǎn)（圖1）。進(jìn)一步通過比對(duì)ASFV-E165R與其它物種的dUTPase的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)E165R的活性位點(diǎn)與結(jié)核分枝桿菌和惡性瘧原蟲的dUTPase的活性位點(diǎn)高度相似（圖2）。而結(jié)核分枝桿菌和惡性瘧原蟲的dUTPase已被證明能夠作為藥物設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)，如α,β-imido-dUTP（dUPNPP）已被用來抑制結(jié)核分枝桿菌的dUTPase活性；一些脫氧尿苷三苯基甲烷衍生物也被發(fā)現(xiàn)具有抗瘧活性。因此針對(duì)ASFV-E165R活性位點(diǎn)開發(fā)的小分子化學(xué)藥物很可能對(duì)ASFV有效。研究結(jié)果為靶向E165R的抗ASFV藥物設(shè)計(jì)提供了重要依據(jù)。

圖2：E165R-dUMP與其它物種dUTPases-產(chǎn)物/抑制劑的結(jié)構(gòu)比較

中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)博士生李長(zhǎng)堯?yàn)檎撐牡牡谝蛔髡?，高福和微生物所孫業(yè)平為論文共同通訊作者。此外，微生物所研究員齊建勛、施一和博士柴彥以及中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所研究員翁長(zhǎng)江、中科院北京生命科學(xué)研究院博士宋豪等也提供了大力支持。該研究得到中科院非洲豬瘟研究應(yīng)急項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，以及中科院青促會(huì)、中國(guó)科協(xié)“青年人才托舉工程”等的經(jīng)費(fèi)支持。