文 | 薄世寧 北京大學(xué)第三醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)科副主任醫(yī)師

1 用生小病來(lái)預(yù)防大病

我們先看兩個(gè)大病——天花和狂犬病。

在18世紀(jì)的歐洲，1.5億人因?yàn)樘旎ㄋ劳?。后?lái)人們用接種牛痘的方式預(yù)防天花，終于擁有了預(yù)防這種烈性傳染病的武器。1979年，世界衛(wèi)生組織莊嚴(yán)宣告人類(lèi)徹底消滅天花。從此以后，孩子們?cè)僖膊挥媒臃N牛痘了。

天花是第一個(gè)由人類(lèi)主動(dòng)消滅的烈性瘟疫。為什么接種牛痘可以預(yù)防天花呢？它的機(jī)理就是通過(guò)生小病來(lái)預(yù)防大病。

牛痘病毒和天花病毒在某一段病毒結(jié)構(gòu)上具有相似的抗原性。人在感染牛痘病毒后，人體針對(duì)牛痘病毒產(chǎn)生的免疫力同時(shí)也能抵抗天花病毒。而且人體在感染牛痘病毒后，僅會(huì)產(chǎn)生輕微不適，是“生小病”，但是可以預(yù)防大病——天花。

生小病是代價(jià)，預(yù)防大病是收益。

人體的免疫系統(tǒng)還有個(gè)特點(diǎn)，即一旦對(duì)作為“壞人”的某種病毒產(chǎn)生了免疫力，就能記著“壞人”的特點(diǎn)，“壞人”再來(lái)，免疫系統(tǒng)會(huì)再次將其消滅，所以這種免疫力可以維持一定時(shí)間。

但是，人類(lèi)用主動(dòng)感染毒力低的牛痘病毒產(chǎn)生的免疫力來(lái)預(yù)防致死性的天花病毒，這種做法可以成功，只是不幸中的萬(wàn)幸，是“巧合”。這種方法用在其他“大病”上，就行不通了，不是每種大病都能找到自然存在的且與它具有類(lèi)似抗原性的弱毒力的病毒。

比如狂犬病，狂犬病病毒會(huì)攻擊人的神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)病者會(huì)出現(xiàn)恐水、怕風(fēng)、咽部肌肉痙攣、癱瘓等癥狀。這是目前唯一一種死亡率接近100%的傳染病，而且直到今天都沒(méi)有有效的治療方法。但我們可以用疫苗有效地預(yù)防狂犬病。

說(shuō)到狂犬病疫苗，我們就必須提一個(gè)人——法國(guó)微生物學(xué)家路易斯·巴斯德。有人說(shuō)他是進(jìn)入科學(xué)王國(guó)的最完美無(wú)缺的人，有人認(rèn)為他創(chuàng)立的微生物學(xué)可以和牛頓的經(jīng)典力學(xué)相媲美?，F(xiàn)在牛奶生產(chǎn)過(guò)程中常用的消毒法——巴氏消毒法的“巴氏”指的就是巴斯德。

（圖為巴斯德，他研發(fā)出人類(lèi)真正意義上的第一支疫苗：狂犬病疫苗，圖源：wiki）

接下來(lái)我們就來(lái)看一下，巴斯德是怎么研發(fā)狂犬病疫苗的。

研發(fā)疫苗最難也最關(guān)鍵的是，讓一種無(wú)毒的或者毒力低的病原體先進(jìn)入人體，人體的免疫系統(tǒng)消滅這些“殘兵敗將”相當(dāng)容易，而且人體的免疫系統(tǒng)還記住了這些“壞人”的特征，產(chǎn)生了一定時(shí)間內(nèi)持續(xù)有效的記憶。這樣人體就能獲得針對(duì)這種病原體特異的免疫力了，這種毒力低或者無(wú)毒的病原體能夠刺激人體產(chǎn)生免疫力，從而預(yù)防傳染病。

那如何保證狂犬病病毒在降低毒力的情況下，只讓人“生小病”，還產(chǎn)生特異的免疫力呢？

巴斯德從感染了狂犬病病毒的兔子身上取出了一段脊髓，并將其掛在無(wú)菌燒瓶中干燥。這樣做，狂犬病病毒的毒力就降低了。之后，他把這段干燥的脊髓研成末，和蒸餾水混合在一起，注射到狗的身上。他發(fā)現(xiàn)，注射疫苗后的狗不僅沒(méi)死，而且神奇地產(chǎn)生了對(duì)狂犬病病毒的免疫力。

這是人類(lèi)歷史中真正意義上的第一支疫苗。接種牛痘預(yù)防天花是偶然的發(fā)現(xiàn)。但是狂犬病疫苗的出現(xiàn)，證明人類(lèi)第一次掌握了疫苗的原理，這給以后研發(fā)疫苗提供了可以復(fù)制的思路。巴斯德開(kāi)啟了一個(gè)用科學(xué)的、可以復(fù)制的方法主動(dòng)預(yù)防傳染病的新時(shí)代。

2 不生小病，也能預(yù)防病

疫苗工作原理的第一層，即用生小病來(lái)預(yù)防大病。

疫苗技術(shù)發(fā)展到今天，“小病”對(duì)人們的影響已經(jīng)越來(lái)越小。注射疫苗后，人們只是伴有輕微的低燒、倦怠、乏力等癥狀，有的人甚至感覺(jué)不到這些輕微的癥狀。

那么，是不是一定要有病原體或者病原體產(chǎn)生的毒素進(jìn)入人體，才能激發(fā)特異的免疫力呢？不是。

隨著基因工程技術(shù)水平的不斷提高，人們已經(jīng)可以人工合成具有病原體特征的物質(zhì)。用這種物質(zhì)去誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫力，這樣人們就可以不用“生小病”了。

這也是疫苗工作原理的第二層：不生小病，也能預(yù)防病。

新型乙型肝炎疫苗的研發(fā)思路就是運(yùn)用這種原理的典范。先找到可以誘發(fā)人體產(chǎn)生抗體的關(guān)鍵物質(zhì)（抗原），再找到能夠指揮這種關(guān)鍵物質(zhì)生成的基因片段，然后找一個(gè)“加工廠”——通常是其他物種的細(xì)胞——替我們加工這種關(guān)鍵物質(zhì)。最后再把這些關(guān)鍵物質(zhì)收集起來(lái)，提純加工，做成疫苗。多么巧妙的思路！

3 不僅防病，還能治病

眾所周知，疫苗能防病，比如人們?cè)诮臃NHPV疫苗后可以有效預(yù)防HPV感染，進(jìn)而預(yù)防宮頸癌。這是疫苗的預(yù)防作用。

那么能不能通過(guò)接種疫苗來(lái)治療HPV感染呢？答案也是肯定的。這就是HPV治療性疫苗。

在感染HPV病毒后，有一部分病人靠自身的免疫系統(tǒng)無(wú)法清除病毒，所以表現(xiàn)出持續(xù)性病毒感染。慢性感染時(shí)間久了，就有可能發(fā)生癌變。

隨著對(duì)人體免疫的研究越來(lái)越透徹，對(duì)抗原的認(rèn)知越來(lái)越清晰，人們可以人工合成某種抗原，激發(fā)人體產(chǎn)生有效的、特異的免疫力。這種免疫力就可以有效地攻擊和清除病毒了。這是疫苗工作原理的第三層：不僅防病，還能治病。

（圖為科研人員在查看疫苗，新華社|王中委）

HPV治療性疫苗利用的就是這一層思路。進(jìn)展較快的HPV治療性疫苗——MVA–E2已經(jīng)進(jìn)入臨床III期研究。試驗(yàn)表明，這種疫苗可以快速激發(fā)人體產(chǎn)生免疫力，從而控制病毒的發(fā)展，有些已經(jīng)發(fā)生的病變甚至可以得到逆轉(zhuǎn)。

相信在不久的將來(lái)，這種治療性疫苗就會(huì)來(lái)到我們面前。這不僅是疫苗的升級(jí)，也是人類(lèi)對(duì)抗疾病能力的升級(jí)。