【文/ 觀察者網(wǎng)專欄作者 岑少宇】

最近，醫(yī)學(xué)界已討論多年的“真實世界研究”（Real World Study，RWS）終于漸漸進入民間醫(yī)學(xué)愛好者的視野，有些中醫(yī)愛好者“恍然大悟”：似乎RWS可以為中醫(yī)藥“背書”？

RWS的推廣，確實為中醫(yī)藥的發(fā)展提供了契機，但如何用好這個工具，并不簡單。

什么是“真實世界研究”（RWS）？

第一次聽說“真實世界研究”的朋友，可能會納悶，難道平時醫(yī)生們做的研究，都不是“真實世界”，都是假人？

當(dāng)然不是。

只不過呢，很多研究里條條框框比較多，規(guī)矩比較嚴，你用什么方法治療都規(guī)定好。簡單地說，可以理解為常見的“控制變量”思維。

而“真實世界研究”允許醫(yī)生根據(jù)實際情況，選擇治療方法。這樣數(shù)據(jù)會更“亂”，很多RWS就用比一般的臨床試驗更大的樣本量去解決問題，大力出奇跡。（但注意，RWS并非必須樣本量巨大，可參考下面的對照表。）

另外，RWS往往還會跟蹤更久的時間，對指標(biāo)的選擇也可能與過去的臨床試驗有些差異。

看某些狹義的論述，似乎RWS都站在了隨機對照試驗（RCT）的反面，比如非隨機，干預(yù)措施和臨床一樣而且可改變，不使用安慰劑等等，或者強調(diào)對“真實病例”的觀察。

這是不是意味著，RWS只有觀察性研究？是不是真的排除了隨機對照試驗？

其實在中國研究人員編寫的《真實世界研究指南2018年版》里，也有容易引起歧義的地方。

比如一邊在表格里對比RCT與RWS，并說“RWS與RCT是互補的關(guān)系，并不對立”，好像是兩回事；可一邊又明確指出，RWS包括觀察性研究與試驗性研究，后者就是實效性隨機對照試驗（pragmatic randomized controlled trial，簡稱pRCT）。

說到實效性隨機對照試驗，不得不提下解釋性隨機對照試驗（eRCT）。

有些專家認為，解釋性隨機對照試驗的目的，通常是評價某種干預(yù)措施在理想的、嚴格控制環(huán)境下的效力（efficacy），實效性隨機對照試驗則是衡量某治療方法在常規(guī)臨床實踐中的療效或效果（effectiveness）。

指南中，則把這種“效力”與“效果”的比較，同樣放在了RCT與RWS頭上。

然而，實踐中eRCT與pRCT并沒有分得那么清楚：

“eRCT和pRCT的區(qū)分并非黑與白這樣明顯的差異。更多時候，兩者之間的區(qū)分是一個連續(xù)性的變化過程。很多時候，eRCT也會融入pRCT的特征；相反，pRCT可能考慮一些嚴格的設(shè)定（如加強隨訪、控制干預(yù)的變異）。現(xiàn)實中幾乎不存在純粹的eRCT或純粹的pRCT，任何臨床試驗都介于這兩者間，即兼顧兩種設(shè)計的部分屬性，只是因研究目的不同，各試驗偏向解釋性或?qū)嵭栽O(shè)計的程度有所差異?！?

上面這些，可能會讓讀者有點暈，但恰恰反映出RWS還在發(fā)展過程中，概念上仍然有模糊的地方。

總體而言，支持者也只是認為RWS會成為主流證據(jù)源“之一”，都承認只是RCT的補充，“彌補不足”，或強調(diào)“不對立”。

中國循證醫(yī)學(xué)中心主任、ISPOR華西分會主席孫鑫教授更是明確表示，“一提到真實世界研究，很多人馬上會想到它只能是一個觀察性研究，這是當(dāng)前關(guān)于真實世界研究最主要的誤區(qū)之一。”

換言之，醫(yī)學(xué)界對RWS的重視，完全不是要否定RCT。

而且，循證醫(yī)學(xué)體系顯然包括了“真實世界研究”，比如第三級“設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究”，第四級“無對照的系列病例觀察”。

我估計，RWS如果要成為一個像循證醫(yī)學(xué)那樣更有影響力的體系，恐怕還會進一步模糊eRCT與pRCT的差別，本來在實踐上也不一定能完全分開。

那樣的話，廣義的RWS實質(zhì)上可以包羅萬象，像循證醫(yī)學(xué)一樣，真的成為一個“體系”。

等到那時再看，和循證醫(yī)學(xué)還有差別嗎？

還是有的。

主要差別就在證據(jù)的等級上。

循證醫(yī)學(xué)體系里，這些“真實世界研究”的證據(jù)等級比較低，而RWS的主張者不同意。2011年，英國制藥工業(yè)協(xié)會表示，真實世界證據(jù)與隨機對照試驗產(chǎn)生的證據(jù)是相互補充的關(guān)系，兩者在證據(jù)等級中處于“平等地位”。

在原來的體系里，“真實世界研究”認為有效，但高等級的隨機對照試驗做出來無效，如果試驗本身沒問題，多個試驗都是差不多的結(jié)果，那么就可能形成主流共識，導(dǎo)致“真實世界研究”被“推翻”，比如某些藥物或療法，在臨床指導(dǎo)里就不會再受推薦。

但如果RWS成為一個主導(dǎo)體系，局面可能就不同了，某些藥物或療法被推翻的可能性也許會大大減少。

“真實世界研究”到底好不好？

好處當(dāng)然是大大的。

最直接的，就是有些領(lǐng)域不大方便用隨機對照試驗，比如外科手術(shù)，可以用RWS里的其他手段作為主要的評價體系，不要再糾結(jié)于缺乏“高等級”證據(jù)了。

為什么說是“不方便”，而不是“不能”用隨機對照呢？

其實理論上講，外科當(dāng)然可以用隨機對照試驗，也可以對患者、對療效評價者、對研究者用盲法，特別是在病因、病灶比較明確、穩(wěn)定的情況下，像兩種手術(shù)方案的比較，還是可以做一做的。

主刀醫(yī)生沒法“盲”，但他只需擔(dān)任操刀的工作，真正負責(zé)后續(xù)工作與數(shù)據(jù)采集、分析的研究人員，都可以用盲法。

但有些方法就不行，比如在醫(yī)學(xué)倫理上不允許你做個只切開、不操作的“假手術(shù)”；新冠疫情來襲，至少在還沒有充分認識病毒的初期，不好給病人安慰劑；也沒有人敢對狂犬病人用安慰劑。

在這些受醫(yī)學(xué)倫理限制比較多的地方，RWS當(dāng)然有非常大的作用。

還有一個好處，就是有助于研究成果的推廣。

很多RCT的條件比較嚴格，分析起來相對容易，也方便研究人員繼續(xù)深挖，但在臨床上可能變成劣勢，導(dǎo)致“內(nèi)部真實性”高，“外部真實性”反而下降。

也就是說，我在研究的病例里，效果挺好，但放到“真實世界”的病例里，好像沒那么好了。

這主要是因為現(xiàn)實世界里的病人，可能與入組病人有很多差別，導(dǎo)致效果出現(xiàn)偏差。此時，RWS的觀察性研究就能起到補充的作用，因為本來數(shù)據(jù)就來自于千差萬別的病人。

當(dāng)然，從長遠來看，RWS的“補充”也只是個“過渡”。

為什么這么說呢？